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Associazione Italiana Neurologi Ambulatoriali Territoriali
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La sclerosi multipla e l’intestino

Maria Cristina Lerza*, Maria Grazia Gargiulo*, Alfonso Busillo*, Maria Rosaria Somma*, Domenico Cassano***, Vincenzo Pizza**, Vincenzo Busillo*
 
* U.O. Neurologia, Centro Sclerosi Multipla, P.O. Maria SS. Addolorata, Eboli, ASL Salerno
** U.O. Neurofisiopatologia, P.O. San Luca, Vallo della Lucania, ASL Salerno
*** Distretto N. 60, Nocera Inferiore, ASL Salerno

Introduzione
La barriera intestinale rappresenta una unità funzionale organizzata in più strati (fig.1), la cui funzione è quella di conservare una regolare permeabilità dell’intestino impedendo il passaggio di sostanze da questo al sangue al fine di non attivare una risposta immunitaria anomala. Tale barriera riconosce i microorganismi che convivono con l’organismo e li distingue dai patogeni salvaguardando una regolare risposta immunitaria (1). Diverse patologie come la malattia infiammatoria intestinale, malattia da trapianto contro ospite e celiachia sono caratterizzate da una compromissione della barriera intestinale (2-3-4). Una delle principali cause di aumento della permeabilità della barriera intestinale (9) è l'infiammazione ove citochine infiammatorie (interferoni, interleuchina (IL) -17, fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), lo stress ossidativo calcio-dipendente, alterano le molecole presenti nelle tight junction delle cellule endoteliali ed inducono una maggiore permeabilità intestinale (10-11)
La barriera ematoencefalica che ha la funzione di proteggere il tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti nel sangue è un’unità anatomico-funzionale che presenta parecchie analogie con la barriera intestinale. In particolare molte molecole presenti nelle tight junction delle cellule endoteliali della barriera emato-encefalica (occludina, claudine e zona occludens-1) sono identiche a quelle nei tessuti intestinali (6). Le alterazioni della barriera emato-encefalica, caratteristiche della sclerosi multipla, inducono migrazione delle cellule infiammatorie attivate nel cervello da cui demielinizzazione, perdita assonale e altri danni ai tessuti (5-6).


Barriera intestinale, microbioma e neuroinfiammazione
L’interazione fra microbioma e barriera intestinale è di fondamentale importanza per l’integrità e l’omeostasi della stessa le cui alterazioni favorirebbero la neuroinfiammazione.
A tal proposito diversi studi hanno evidenziato che nei pazienti con sclerosi multipla sono riscontrabili alterazioni nel microbioma intestinale rafforzando il concetto di asse intestino-cervello-microbioma ed alla cui base potrebbero esserci disordini immunologici inerenti le citochine, interferone o le cellule proinfiammatorie intestinali (TH17)  (20-21).
Un microbioma alterato porta anche a cambiamenti in alcuni prodotti associati ai batteri noti per influenzare l’omeostasi intestinale e le risposte neuroimmuni come gli acidi grassi a catena corta (SCFA - butirrati, propionati e acetati), prodotti dalla fermentazione anaerobica batterica di carboidrati alimentari e fibre alimentari e deputati al trasporto di sodio a livello delle cellule epiteliali intestinali, all’inibizione dell’istone deacetilasi, responsabile dell’apoptosi cellulare (24), alla proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine nell’intestino. Nei modelli EAE, la somministrazione di SCFA ha portato a un miglioramento della gravità della malattia in associazione con una riduzione delle cellule Th1 e un aumento delle Treg (27).  Fig.2
Un elemento immunopatogeno comune fra SM e microbiota intestinale potrebbe essere legato a meccanismi di mimetismo molecolare ove linfociti autoreattivi specifici potrebbero essere attivati in modo incrociato da antigeni presenti in microorganismi del microbiota come Bacteroides spp ed Enterococcus faecalis e la mielina. (29)



Alterazione della barriera intestinale e malattie demielinizzanti
Varie malattie gastrointestinali che sono caratterizzate da alterazioni della barriera intestinale sono frequentemente in comorbilità con malattie demielinizzanti. In particolare, la IBD (inflammatory bowel disease) condivide con la sclerosi multipla comuni aspetti epidemiologici, genetici ed immunologici (12) e più specificamente una maggiore incidenza di IBD tra i pazienti con SM e di SM tra i pazienti con IBD (13). Sia i pazienti con IBD che quelli con SM sembrano avere un rischio aumentato del 50% di comorbilità con SM o IBD, rispettivamente, senza alcuna differenza tra la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Nei pazienti con IBD è presente un aumento di 3 volte delle lesioni iperintense della sostanza bianca nelle risonanze magnetiche, una riduzione del volume della materia grigia e una ridotta diffusività assiale nei principali tratti della sostanza bianca (14-15).  Le lesioni della sostanza bianca nella IBD possono essere di varia natura (ischemica, vasculitica) ma è indicativo il riscontro di demielinizzazione in oltre il 70% rispetto al 30% nei controlli per età e per sesso (16).
Tali elementi potrebbero evidenziare un collegamento fra barriera intestinale e la demielinizzazione del SNC non solo in rapporto con il microbioma intestinale commensale ma anche con l’integrità della barriera stessa.
È stato osservato che il test di permeabilità al lattulosio / mannitolo è anormale in una larga percentuale dei pazienti SM pur non rilevando alcuna associazione tra alterazioni della permeabilità e carico della lesione alla RM del cervello (30). Analoghi riscontri sono stati evidenziati anche nei modelli sperimentali di EAE (Encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), modello animale di sclerosi multipla) ove si è osservata alterata permeabilità intestinale, ridotto spessore della sottomucosa e alterazioni delle tight junction nelle cellule epiteliali intestinali in rapporto alla gravità EAE.
Le alterazioni dei meccanismi omeostatici intestinali nella sclerosi multipla potrebbero avere, come conseguenza, un aumento della traslocazione batterica attraverso una barriera intestinale compromessa.
Infine, anche l'uso di terapie modificanti la malattia orale e / o di farmaci sintomatici nella sclerosi multipla costituisce una preoccupazione, poiché la barriera intestinale è essenziale per l'assorbimento dei farmaci (33).
Disease Modifying Treatments e barriera intestinale
I DMTs normalmente utilizzati nella SM possono modificare il microbioma ma non sappiamo con esattezza se i loro possibili effetti sulla barriera intestinale possono contribuire all'efficacia terapeutica (34)  (fig.4)
Gli interferoni
Esistono prove che suggeriscono che gli interferoni endogeni potrebbero influenzare la barriera intestinale. Gli interferoni di tipo I, inclusi IFNα e IFNβ, sono parte integrante della risposta immunitaria dell'ospite innato al microbiota intestinale e modulano le interazioni bilaterali tra cellule epiteliali e flora commensale (35). Essi agirebbero stabilizzando le barriere biologiche (barriera intestinale, BEE) agendo sulle tight junction delle cellule endoteliali, inibendo la continua proliferazione dell’epitelio intestinale e aumentando la quota di Treg intestinali. Altresì il microbiota intestinale stimola la produzione di IFNβ a livello dendritico (36).
Glatiramer acetato
Vari studi hanno dimostrato che il glatiramer acetato riduce la lesione del colon nei modelli animali di colite, attraverso la riduzione della segnalazione del TNFα, l'elevazione delle cellule T regolatorie e l'aumento dei mediatori antinfiammatori come IL-10 e TGFβ. Il GA induce anche una modificazione del microbiota con variazioni quantitative di Bacteroidaceae, Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobacillaceae, Clostridium e altri Clostridiales (34).
Natalizumab
Il natalizumab blocca le integrine, glicoproteine implicate nel processo immuno-infiammatorio nelle IBD per la loro azione di reclutamento dei linfociti T nel sito della flogosi (37), potendo modulare la risposta infiammatoria in questa zona nella sclerosi multipla. Nei modelli di EAE di topo si osserva un aumento di cellule proinfiammatorie Th17 e riduzione di Treg nell’intestino. Le integrine promuovono la differenziazione delle cellule Th17 acutizzare la EAE (38).  Nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con natalizumab riduce le popolazioni di integrina α-4-positivi Th1, Th17 e Tregs in modo differenziato ipotizzando l’intestino quale serbatoio e sito di attivazione per Th17 ed altre cellule T
È possibile che le proprietà terapeutiche di natalizumab nella sclerosi multipla possano dipendere, almeno in parte, da questi effetti intestinali sulle integrine e sulla circolazione di linfociti, oltre a quelli osservati nella barriera emato-encefalica,  L'intestino potrebbe fungere da punto di controllo, un serbatoio e un sito di attivazione per Th17 e altre cellule T, un processo regolato in parte dalle integrine intestinali Natalizumab e il suo blocco non selettivo dell'integrina potrebbero portare a cambiamenti nel modo in cui i linfociti interagiscono con il tessuto intestinale (39).
Fingolimod
Un altro farmaco che agisce attraverso la regolazione del traffico di leucociti è il fingolimod, un antagonista funzionale del recettore 1-fosfato di sfingosina (S1P). I recettori S1P1 sono altamente espressi sulle membrane dei linfociti e sono fondamentali per l'uscita delle cellule T e B dagli organi linfoidi secondari. S1P può influenzare la barriera intestinale modulando le proteine ​​delle tight junction delle cellule endoteliali in particolare in condizioni infiammatorie (40). Fingolimod può anche influenzare direttamente il microbiota. Sia la sfingosina che il fingolimod inibiscono la crescita di C. perfringens e la produzione di endotossina in vitro, suggerendo una proprietà antibatterica intrinseca.
Dimetilfumarato
Il dimetilfumarato (DMF) è derivato dal semplice acido fumarico e agisce come immunomodulatore promuovendo l'apoptosi delle cellule T, passando a una risposta Th2 e agendo da antiossidante. Esistono prove limitate ma interessanti che suggeriscono che la DMF potrebbe influire positivamente sia sulla barriera intestinale che sul microbiota intestinale.
DMF allevia la colite indotta sperimentalmente riducendo la risposta Th1 nei modelli murini e proteggendo le cellule epiteliali intestinali umane dalle alterazioni della barriera ossidativa preservando la zona occludens-1 e l'espressione dell'occludina in vitro (41). DMF preserva anche la morfologia della mucosa intestinale dopo l'esposizione alle micotossine, diminuisce la permeabilità intestinale rafforzando le tight junction e presenta proprietà antimuffa e antibatteriche. Altresì, DMF ha anche portato ad una maggiore diversità del microbioma, con una maggiore abbondanza di batteri che producono SCFA (42).
Alemtuzumab
Alemtuzumab è un anticorpo anti-CD52 che provoca contrazione rilevante dei linfociti.  Nonostante il suo meccanismo d'azione specifico, ci sono prove che suggeriscono che ha effetti dannosi sull'integrità della barriera intestinale aumentandone la permeabilità per alterazioni ultrastrutturali delle tight junction (43) e potrebbe alterare il microbioma intestinale.
Teriflunomide
La teriflunomide inibisce in modo selettivo e reversibile la diidroorotato deidrogenasi, portando a una riduzione del numero di linfociti attivati che entrano nel sistema nervoso centrale. Tale sostanza potrebbe alterare il microbioma e la risposta dell'ospite ai patogeni enterali. Il trattamento delle cellule epiteliali intestinali suine con teriflunomide ha portato a una ridotta capacità di combattere le infezioni batteriche attraverso la soppressione della segnalazione STAT-6 (Yi et al., 2016).



 
Eventuali terapie per le alterazioni di barriera intestinale
 
Esistono poche strategie terapeutiche per le alterazioni della barriera intestinale e sono indirizzate verso diversi elementi della stessa:
  • tight junction delle cellule endoteliali  
acetato di larazotide, ottapeptide sintetico sviluppato per la celiachia in grado di ridurre la permeabilità intestinale agendo sulla zonulina e actina (45)
  • arricchimento dello strato di muco intestinale
lecitine, in particolare fosfatidilcolina (46), cellule staminali (terapie in studio per la IBD) (47)
  • omeostasi immunitaria
Vit. D: protezione della permeabilità intestinale, riduzione di apoptosi cellulare, azione sulle tight junction (48)  
  • probiotici
stabilizzazione della barriera, trapianto di microbiota fecale, modulazione della risposta immunitaria nel modello EAE di topo
  • acidi grassi a catena corta (SCFA)
protezione delle tight junction, azione sulla mucina con miglioramento mucoprotettivo sulle cellule epiteliali intestinali (49)
 
 
Conclusione
La barriera intestinale è la superficie fisica e funzionale di interazione tra il microbioma luminale e l'organismo ed è anche responsabile del controllo di molteplici processi biochimici e della regolazione immunitaria della mucosa. Tutto ciò influenza in maniera diretta la microglia e la neuroinfiammazione.
Senza alcun dubbio studi futuri dovranno prendere in considerazione il microbioma, la barriera intestinale e i cambiamenti neuroimmunologici a valle per adattarli a loro in un unico modello integrativo.
 
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