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La cefalea ipnica: dalla storia alla terapia

Carlo Lisotto
Ambulatorio Cefalee, Servizio di Neurologia, Presidio Ospedaliero di San Vito al Tagliamento
 
 
Introduzione
La cefalea ipnica (dal greco hypnos, sonno), è una forma di cefalea primaria che si manifesta esclusivamente durante il sonno, provocando il risveglio del paziente, con esordio in genere dopo i 50 anni o in età più avanzate. E’ stata descritta per la prima volta nel 1988 da Raskin [1], mentre il primo caso italiano è stato pubblicato dal nostro gruppo di studio nel 2000 [2].
 
Epidemiologia
La cefalea ipnica (CI) è stata diagnosticata nello 0.07%-0.1% di tutti i pazienti valutati in un anno in un Centro Cefalee, confermando la sua relativa rarità [3]. La CI si manifesta generalmente verso i 60 anni di età, con un’età media di esordio di 62±11 anni (range: 36-84 anni). Il tempo mediamente intercorso dalle prime manifestazioni cliniche al momento della diagnosi risulta di 5±7 anni (range 0.1-35 anni), indicando che tale entità sia in genere sotto-diagnosticata e riconosciuta tardivamente [3]. La CI colpisce maggiormente il sesso femminile, con un rapporto F:M variabile da 2-3:1 [4]. In una casistica personale comprendente 46 pazienti [5], la predominanza delle donne è risultata più marcata, raggiungendo l’87%. Finora non sono stati segnalati casi con familiarità positiva per lo stesso tipo di disturbo cefalalgico; molti pazienti riferiscono di aver sofferto in precedenza di un’altra cefalea primaria, in particolare di emicrania e di cefalea di tipo tensivo [3-5].  
 
Nosografia
La CI è stata inserita al punto 4.5 della seconda edizione della classificazione dell’International Headache Society (IHS), pubblicata nel 2004, [6] mentre nell’ICHD-3 è presente al punto 4.9, nel capitolo delle “Altre cefalee primarie”.
In Tabella 1 vengono riportati i criteri diagnostici stabiliti dall’IHS nel 2004 per porre diagnosi di cefalea ipnica (CI).
Alcuni aspetti sono ancora controversi, in particolare la frequenza degli attacchi al mese, l’andamento della cefalea nel tempo e soprattutto il trattamento farmacologico.
Anche se i criteri ICHD-3 prevedono al punto C che le crisi debbano verificarsi in >10 giorni al mese da >3 mesi, non sono infrequenti segnalazioni di attacchi sporadici o a frequenza minore. La maggioranza dei pazienti hanno in precedenza sofferto di emicrania.
Nel lavoro di Raskin venivano descritti 6 casi, di cui curiosamente ben 5 erano uomini. La risposta al litio, a dosi serali variabili da 300 a 600 mg, sembrava assoluta ed era stata postulata una risposta specifica, quasi analoga a quella osservata per l’indometacina nell’hemicrania parossistica e nell’hemicrania continua [1]. Fino al 1997 sono stati pubblicati solamente altri 3 casi; in tale anno è comparsa la prima proposta di classificazione da parte di Goadsby e Lipton, che avevano segnalato a loro volta un ulteriore caso [7]. Tale classificazione provvisoria e “pioneristica” viene riportata in Tabella 2.
Nel 1998, inaspettatamente, Dodick ha riportato una casistica di ben 19 pazienti, segnalando la netta predominanza di tale cefalea nel sesso femminile e riportando l’efficacia anche di altri trattamenti, della caffeina e dell’indometacina in particolare [8]. Lo stesso autore, inoltre, segnalava che l’efficacia del trattamento con litio era minore di quanto segnalato originariamente e che in un numero rilevante di casi tale farmaco veniva sospeso per l’insorgenza di intollerabili eventi indesiderati. Da allora i casi segnalati in letteratura sono progressivamente aumentati ed è stato possibile studiare più in dettaglio l’evoluzione di tale disturbo e definire con precisione i criteri diagnostici, indi pubblicati dapprima sull’ICHD-2 e successivamente sull’ICHD-3 [6].
 
Patogenesi e aspetti clinici
Sono state inoltre formulate le prime ipotesi patogenetiche, inizialmente basate su studi polisonnografici ed è stata valutata l’efficacia dei farmaci impiegati. La diagnosi di CI implica necessariamente l’esclusione di patologie strutturali intracraniche. Tra le cefalee primarie, la diagnosi differenziale riguarda in particolare la cefalea a grappolo, da cui comunque la CI può essere ben distinta, in base ai criteri ICHD-3.
Il dolore nella CI è generalmente lieve-moderato, ma in circa il 20% dei casi viene descritto come grave. Per quanto concerne il tipo di dolore, è descritto costrittivo o pulsante nella stessa percentuale di casi (rispettivamente 35%), meno frequentemente di tipo sordo (23%), raramente trafittivo (5%) o urente (2%). Le crisi si manifestano nella maggioranza dei casi ad un orario costante, in genere tra le ore 01.00 e le 03.00, raramente potendo comparire anche nelle ore diurne, dopo un sonnellino pomeridiano [8]. Il dolore è perlopiù bilaterale, risultando unilaterale circa in un terzo dei casi. È localizzato di solito anteriormente, a volte invece posteriormente o al vertice, con possibile irradiazione in regione cervicale. Le crisi esordiscono in modo brusco e durano da 15 a 180 minuti, con risoluzione spontanea. Quasi sempre i pazienti riescono a riaddormentarsi, una volta risolta la sintomatologia algica. Sono stati descritti attacchi di durata superiore; la persistenza del dolore fino al risveglio e alle ore mattutine rende comunque assai improbabile la diagnosi di CI. Gli attacchi presentano quasi costantemente una frequenza elevata; nel 70% dei casi si verificano 4 o più crisi alla settimana [3]. I segni/sintomi autonomici associati si verificano raramente, in meno del 10% dei casi, in evidente contrasto con quanto avviene nella cefalea a grappolo. In genere comprendono lieve nausea, fotofobia e fonofobia, quasi mai in associazione tra di loro.
Sono stati segnalati anche casi secondari ad altre patologie, il cui quadro clinico poteva mimare quello della CI. In questi casi la sintomatologia si è risolta, quando è stata possibile la rimozione della causa. Sono stati descritti casi secondari a: meningioma in fossa cranica posteriore [9], adenoma ipofisario GH secernente [10], macroadenoma ipofisario non secernente [11], sindrome delle apnee ostruttive del sonno [12], ictus ischemico nella parte rostrale e mediana del ponte [13], ipertensione arteriosa notturna [14] e uso eccessivo di ergotamina [15].
Gli esatti meccanismi patogenetici della CI risultano ancora sconosciuti. È stato postulato che la CI sia la conseguenza di un disturbo cronobiologico, di una alterata regolazione della serotonina e della melatonina, o un disturbo del sonno REM (rapid eye movement). Inizialmente, nella maggioranza dei pazienti affetti da CI sottoposti a studi polisonnografici gli attacchi sono risultati associati al sonno REM, tuttavia in altri casi tale correlazione non è stata riscontrata. In due studi, tale associazione sembra definitivamente esclusa. Nel primo di tali lavori, sono stati sottoposti a polisonnografia 7 pazienti: in 3 casi la cefalea è insorta in una fase non-REM, in 2 pazienti in fase REM e nei restanti 2 sia in fase REM che non-REM [16]. Nel secondo studio, sono state valutate con polisonnografia 22 crisi in 6 diversi pazienti: gli attacchi si sono verificati in fase non-REM in 16 casi, mentre nei 6 restanti casi le crisi sono risultate in correlazione con la fase REM [17]. L’ipotesi più probabile è che la CI sia un disturbo cronobiologico, in considerazione anche del fatto che molti pazienti presentano le crisi sempre alla stessa ora nel corso della notte. Le strutture deputate al controllo dei ritmi circadiani endogeni sono costituite dai nuclei soprachiasmatici. Tali nuclei hanno proiezioni afferenti ed efferenti con il grigio periacqueduttale e i nuclei aminergici, che sono i centri del tronco dell’encefalo più importanti per la modulazione del dolore. Con l’avanzare dell’età, la funzione dell’asse ipotalamo-pineale e in particolare dei nuclei soprachiasmatici diminuisce e la secrezione di melatonina si riduce o cessa dopo l’età di 60 anni. Uno studio di morfometria basata sui voxel con RM ad alta definizione ha evidenziato una diminuzione di volume della sostanza grigia in particolare nell’ipotalamo posteriore, ma anche nella corteccia cingolata, opercolo e giro temporale inferiore [18]. Un nostro studio ha rilevato come l’emicrania, sia senza aura che con aura, abbia preceduto l’insorgenza della CI in ben 26 casi su 46 (56.5%). In 6 di questi casi l’emicrania era ancora attiva, ma con una frequenza e un’intensità delle crisi marcatamente inferiore rispetto al passato, prima dell’insorgenza della CI [5]. Sulla base degli elementi clinici, dei reperti polisonnografici e di quelli neuroradiologici, è stato ipotizzato che nella CI la disfunzione dell’ipotalamo posteriore e la ridotta increzione di melatonina possano riattivare i circuiti del dolore, per un lungo tempo periodicamente attivati dalla pre-esistente emicrania.
Per quanto concerne l’andamento temporale della CI, un adeguato follow-up, superiore almeno a 2 anni, è disponibile solo in un terzo dei casi descritti. Nei pazienti seguiti adeguatamente nel tempo, la cefalea appare cronica nella maggioranza dei casi (80% circa), ma in altri casi presenta un andamento episodico, a remissione spontanea o persistente dopo un trattamento farmacologico efficace [16, 19]. In base a tali osservazioni cliniche, fu proposto di modificare l’attuale classificazione dell’IHS, inserendo al punto 4.5 un ulteriore livello diagnostico (4.5.1 e 4.5.2), analogamente a quanto stabilito per la cefalea a grappolo e per l’hemicrania parossistica [19]. E’ possibile classificare la CI come episodica, quando i periodi attivi durano 7-365 giorni, intervallati da periodi di remissione che durano ≥1 mese. La CI può essere definita come cronica, quando gli attacchi sono presenti da >1 anno, senza periodi di remissione o separati da intervalli liberi dal dolore che durano <1 mese.
 
TrattamentoA partire dal 2010 sono comparse metanalisi, includendo anche casistiche personali, degli studi finora condotti, in cui era specificata l’efficacia della terapia impiegata, con proposte di un trattamento farmacologico di questa peculiare cefalea primaria. In tutti gli studi è stato rilevato come un trattamento sintomatico vero e proprio non trovi alcuna indicazione, in quanto le crisi, di intensità generalmente moderata, presentano una durata limitata e si risolvono spontaneamente. L’unico approccio terapeutico clinicamente rilevante è pertanto solo quello preventivo. Le Linee Guida dell’European Federation of Neurological Sciences (EFNS) hanno proposto come farmaci di prima scelta il litio (150-600 mg/die) e la caffeina prima di coricarsi. Sono stati suggeriti anche altri farmaci, con minore evidenza di efficacia, che comprendono: indometacina (100-150 mg/die), flunarizina (10 mg/die), verapamil (80 mg x 3 al dì), topiramato (100 mg/die), pregabalin e tossina botulinica di tipo A [20]. In un altro lavoro, Holle ha segnalato l’efficacia del litio (spesso non tollerato), della caffeina, del topiramato, dell’indometacina (come il litio, frequentemente non tollerata) e della melatonina [21]. E’ stata pubblicata una nostra metanalisi, i cui risultati sono stati inseriti nella ultima edizione delle Linee Guida per la terapia delle cefalee primarie, redatta dalla Società Italiana per lo Studio delle Cefalee (SISC). Sono stati indicati 3 livelli di raccomandazione. Il trattamento di prima scelta include il litio (alla dose di 300-600 mg/die), possibilmente in associazione con caffeina o con melatonina. Anche l’associazione di caffeina e melatonina ha dimostrato, specie nella casistica personale, una efficacia quasi analoga, ma con una tollerabilità significativamente superiore [5, 22].. Come secondo approccio sono state indicate l’indometacina (alla dose di 25-75 mg/die) e la caffeina, anche in associazione tra loro. Come terzo livello, sono stati raccomandati verapamil, flunarizina e topiramato, eventualmente in associazione con caffeina e/o melatonina.
   
TABELLA 1
Cefalea ipnica: criteri diagnostici sec. IHS, 2004
A. Cefalea sorda che soddisfi i criteri B-D
B. Si manifesta esclusivamente durante il sonno e causa il risveglio del soggetto
C. Presenta almeno due delle seguenti caratteristiche:
  1. si verifica >15 volte al mese
  2. dura ≥15 minuti dopo il risveglio
  3. esordisce dopo i 50 anni
D. Non sono presenti sintomi autonomici e non si manifesta più di uno fra i seguenti: nausea, fotofobia e fonofobia
E. Non attribuita ad altra condizione o patologia

TABELLA 2
Cefalea ipnica: criteri diagnostici di Goadsby e Lipton
  • Le crisi si verificano almeno 15 volte al mese per almeno 1 mese
  • Risvegliano il paziente dal sonno
  • La durata è di 5-60 minuti
  • Il dolore è generalizzato o bilaterale
  • Il dolore non è associato a disturbi vegetativi
  • Esclusione di causa organica
 
Bibliografia
1.      Raskin NH. The hypnic headache sindrome. Headache 1988;28:534-6.
2.      Zanchin G, Lisotto C, Maggioni F. The hypnic headache sindrome: the first description of an Italian case. J Headache Pain 2000;1:60.
3.      Evers S, Goadsby PJ. Hypnic headache: clinical features, pathophysiology, and treatment. Neurology 2003;60:905-9.
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