L’atrofia muscolare spinale - AINAT

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Associazione Italiana Neurologi Ambulatoriali Territoriali
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L’atrofia muscolare spinale

Sofia Verderosa
Centro ANEMOS, Nocera Inferiore (SA)
  
Introduzione
La SMA, Atrofia Muscolare Spinale, è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva che colpisce i motoneuroni del tronco encefalico e delle corna anteriori del midollo spinale determinando atrofia e debolezza muscolare ingravescente e progressiva. Perdita di peso, crescita rallentata, patologie polmonari e scoliosi sono complicanze molto comuni.
Ha una prevalenza alla nascita stimata di 1 caso ogni 6.000-8.000 nati vivi, con una frequenza di portatori sani eterozigoti di uno ogni 35-50. In Italia i casi sono circa 960.
Il gene responsabile della SMA è il gene SMN1, acronimo in inglese di “gene di sopravvivenza del motoneurone di tipo 1”, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 precisamente nella regione 5q13. Il gene SMN1 codifica per la proteina SMN. Nell’atrofia muscolare spinale, le mutazioni o delezioni in omozigosi del gene SMN1 producono una carenza della proteina SMN, che causa la degenerazione dei motoneuroni nel midollo spinale. Inoltre, quasi tutti i pazienti affetti da atrofia muscolare spinale presentano un gene paralogo (duplicato) del gene SMN1, noto come gene di sopravvivenza del motoneurone 2 (SMN2) che contribuisce alla sintesi della proteina SMN ma in modo esiguo. La gravità del quadro clinico nei soggetti con SMA è legata alla quantità di proteina SMN prodotta e al numero di copie attive di SMN2, che quando sono in numero pari a superiore a 3 possono in parte vicariare la quota di proteina assenta per deficit di SMN1 e dare origine a forme più lievi e con esordio più tardivo.

Forme cliniche della SMA

  • SMA 0: debolezza grave, ipotonia, difficoltà respiratorie alla nascita, movimento diminuito in utero, difetti atriali congeniti.

  • SMA 1 (Malattia di Werdnig-Hoffmann).
I bambini nati con la più severa forma di SMA (tipo 1) non sono in grado di sedere senza supporto e non sollevano la testa; la maggior parte di questi bambini non sopravvive oltre i due anni di età ma, grazie a un’adeguata assistenza respiratoria, nutrizionale e alla corretta gestione della vita quotidiana, esistono sempre più bambini che, pur avendo una gravissima disabilità, godono di una lunga e soddisfacente esistenza.
I sintomi della SMA 1 includono:
  • riduzione della forza e ipotonia muscolare
  • difficoltà nel controllo della testa
  • pianto e tosse deboli
  • debolezza delle gambe e delle braccia
  • difficoltà a deglutire e alimentarsi
  • aumento della suscettibilità a infezioni delle vie aeree
  • mancato raggiungimento delle tappe motorie fondamentali come tener dritta la testa e stare seduti.
 I bambini con SMA 1 ricevono la diagnosi generalmente prima dei 6 mesi di età, molti addirittura prima dei 3 mesi. I sintomi possono iniziare già nel ventre materno (molte madri riferiscono che il bambino non si muove molto negli ultimi mesi della gravidanza).  

  •  SMA 2 (FORMA INTERMEDIA)  
I bambini con SMA 2 solitamente iniziano a mostrare i sintomi in un'età compresa tra i 7 e i 18 mesi: sono in grado di sedersi autonomamente senza nessun aiuto, ma di solito non sono in grado di stare in piedi senza un appoggio. Malgrado vi siano degli schemi standard nella valutazione del grado di debilitazione, ogni persona è diversa dall'altra nella misura in cui è colpita dalla malattia. Alcuni bambini con la SMA di tipo 2 vivono bene    anche in età adulta,  altri sono più deboli e hanno vita più breve.
L’intelligenza è spesso superiore alla media e le persone con SMA 2 possono sviluppare notevoli talenti e forti competenze in diversi campi.
I sintomi della SMA di tipo 2 includono:
  •  debolezza muscolare e scarso tono muscolare
  •  le gambe tendono ad essere più deboli delle braccia
  •  alcuni bambini hanno difficoltà di deglutizione e di alimentazione
  •  aumento della suscettibilità alle infezioni del tratto respiratorio
  •  durante l'infanzia possono svilupparsi deformità delle mani, piedi e petto
  •  le articolazioni possono essere colpite da contratture tendinee che riducono il movimento degli arti.
 Questi bambini sono ad alto rischio di scoliosi e necessitano quindi un monitoraggio periodico frequente delle condizioni della loro colonna vertebrale.

  •  SMA3 (Malattia di Kukelberg-Welander).
Si manifesta dopo i 18 mesi, colpisce più gli arti inferiori rispetto agli arti superiori. il paziente può stare in piedi da solo e si presuppone che abbia dalle 3 alle 4 copie di SMN2. Spesso i bambini che hanno già imparato a camminare tendono a frequenti cadute, con difficoltà a rialzarsi. Nel tempo si notano una caratteristica andatura anserina e una tendenza alla scoliosi.
 
  • SMA 4 (FORMA ADULTA).
Si presenta nella seconda-terza decade di vita solitamente dopo i 35 anni. Questo tipo di SMA è molto meno comune dei tipi 1, 2, 3 e segue una progressione specifica: la debolezza muscolare colpisce in modo sproporzionato i deltoidi, tricipiti e quadricipiti.. I sintomi di solito comprendono una lieve debolezza muscolare, tremore e spasmi. L'aspettativa di vita è normale e i muscoli per la deglutizione e per la respirazione sono raramente colpiti. Non si ha compromissione respiratoria e non colpisce in alcun modo l’intelletto.
 
Diagnosi
La diagnosi di atrofia muscolare spinale si basa su test genetici molecolari. Il test genetico sulla delezione del gene SMN è raccomandato come primo passo diagnostico per un paziente con sospetta atrofia muscolare spinale. Se un paziente ha una sola copia del gene SMN1 e la presentazione clinica è suggestiva di SMA, il sequenziamento del rimanenete gene SMN1 può identificare la mutazione e confermare la diagnosi. In base alla storia naturale della malattia, una diagnosi precoce e, di conseguenza, interventi precoci, possono contribuire a migliorare gli outcomes per i bambini affetti da SMA.
 
Trattamento
Fino a poco tempo fa, il trattamento della SMA era esclusivamente sintomatico, basato su approcci multidisciplinari e finalizzato a migliorare la qualità di vita dei pazienti. Oggi, invece, è disponibile la somministrazione di un farmaco per via intratecale, il nusinersen, un oligonucleotide in grado di modulare i meccanismi molecolari di trascrizione e di aumentare la quota di proteina SNM prodotta. Il farmaco agisce sul gene SMN2 contrastando e riducendo lo splicing dell’esone 7 e quindi aumenta la quota di proteina SMN attiva prodotta a livello neuronale. Altre strategie di trattamento, come la terapia genica, sono attualmente in via di sperimentazione.
 
  
Bibliografia essenziale
A. M. (s.d.). https://www.asamsi.org/. Tratto da https://www.asamsi.org/sma/cos-e-la-sma/sma-1.html
ASAMSI. (s.d.). ASAMSI ORG. Tratto da Atrofia Muscolare Spinale di tipo 4 (SMA 4): https://www.asamsi.org/sma/cos-e-la-sma/sma-4.html
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Caruso, C. (gennaio-febbraio 2020). SMA, come cambia la storia e il profilo clinico della malattia. Pediatria numero 1-2 , 6-7-8.
Org, A. (s.d.). ASAMSI. Tratto da https://www.asamsi.org/sma/cos-e-la-sma/sma-2.html
Prior TW, L. M. (2000 feb 24). Spinal Muscular atrophy . Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors.
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