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Associazione Italiana Neurologi Ambulatoriali Territoriali
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Il ruolo del glutammato nella malattia di Parkinson

Carmine Gigi, Sofia Verderosa
Centro ANEMOS, Nocera Inferiore (SA)
  
Ruolo del glutammato nel cervello sano
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale e svolge un ruolo importante nelle funzioni cerebrali fondamentali, tra cui:
  • Plasticità sinaptica (importante per l'apprendimento e la memoria)
  • Formazione di reti neurali durante lo sviluppo
  • Riparazione delle connessioni nervose
  • Controllo motorio.
Il glutammato non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, quindi deve essere sintetizzato direttamente nel cervello. La sintesi inizia dall’aminoacido glutammina: questa conversione avviene all'interno dei terminali presinaptici per azione dell’enzima glutaminasi. Una volta sintetizzato, viene immagazzinato in vescicole presinaptiche e poi, durante la trasmissione degli impulsi nervosi, è rilasciato nella fessura sinaptica, dove interagisce con i recettori presenti sul neurone postsinaptico. Il glutammato viene rimosso dalla fessura sinaptica tramite ricaptazione nel terminale presinaptico o trasporto in cellule gliali, dove viene nuovamente riconvertito in glutammina dall’enzima glutammina sintetasi (Fig.1)

1).
Esistono diversi tipi di recettori del glutammato che lavorano insieme per modulare la neurotrasmissione postsinaptica eccitatoria e per mantenere le concentrazioni di glutammato entro livelli fisiologici.
In particolare, il glutammato agisce su due famiglie di recettori:
  • Ionotropici: sono complessi proteici di membrana che una volta attivati favoriscono il passaggio di ioni (recettori NMDA/AMPA/Kainato);
  • metabotropici: funzionano attivando delle proteine G, che mediano la trasmissione del segnale all’interno della cellula attraverso la fosforilazione di altre proteine (recettori mGlu1-8).
  
Il ruolo del glutammato nella malattia di Parkinson
La neurotrasmissione glutammatergica nei gangli della base è essenziale per il normale controllo motorio. Quando lo striato riceve un input glutammatergico eccitatorio dalla corteccia cerebrale, vengono attivati due percorsi (via diretta e via indiretta) la cui azione coordinata consente la normale attività motoria (Fig. 2).



 
La via diretta consente ai gangli della base la selezione e l'inizio del movimento volontario. L'input eccitatorio al corpo striato dalla corteccia cerebrale causa l'inibizione dei nuclei di uscita dei gangli della base, che, a sua volta, disinibisce i nuclei motori del talamo, portando all'eccitazione delle aree motorie nella corteccia frontale.
La via indiretta impedisce la disinibizione del talamo e in questo modo inibisce il movimento. Quindi, attraverso la via indiretta, l'input eccitatorio al corpo striato causa l'inibizione del globo pallido esterno (GPe) che, disinibisce il nucleo subtalamico, causando una potente eccitazione dei nuclei di uscita dei gangli della base.
L’attività di queste due vie è influenzata anche dalla dopamina. Infatti, attraverso i recettori D1, è facilitata l'attivazione dei neuroni striatali della via diretta, aumentando la loro reattività agli input corticostriatali. Attraverso i recettori D2, si blocca l'attivazione dei neuroni striatali nella via indiretta, diminuendo la loro reattività all'ingresso corticostriatale. L'azione finale è di ridurre l'inibizione esercitata dal percorso indiretto sul talamo, aumentando così l'attività delle aree motorie nella corteccia frontale.
Il glutammato media la neurotrasmissione eccitatoria in punti cruciali del circuito dei gangli della base:
  • il corpo striato
  • il nucleo subtalamico.
 
Implicazioni cliniche dell’iperattività glutammatergica: sintomi motori e non motori
La malattia di Parkinson (MdP) è caratterizzata dalla perdita dei neuroni dopaminergici nello striato con conseguente deficit nei livelli di dopamina. La ridotta stimolazione dei recettori dopaminergici D1 e D2 influenza l’attività della via diretta e della via indiretta con un effetto sui circuiti gliali responsabili del controllo motorio.
In particolare, nella MdP la degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali provoca reazioni a catena che si traducono in un’eccessiva stimolazione glutammatergica. Quest’ultima è implicata nella comparsa di:
  • Sintomi motori parkinsoniani: in particolare, ipocinesia, bradicinesia e rigidità
  • Discinesie indotte da levodopa (LID)
  • Sintomi non motori come deterioramento cognitivo, disturbi dell’umore e dolore
Questi effetti sono dovuti all’azione dell’eccesso di glutammato sui circuiti della via diretta e indiretta.
Ad esempio, bradicinesia e rigidità sono legate all’eccessiva stimolazione glutammatergica, che si traduce in un’inibizione della via diretta, rendendo i movimenti difficili da iniziare e, una volta avviati, sono lenti e difficili da fermare. Nel caso delle LID (discinesie indotte da levodopa), nonostante la patofisiologia sia complessa, si ritiene che la perdita dei neuroni dopaminergici porti all’iperattività della via diretta e ad un rilascio eccessivo di glutammato. Le LID, quindi, possono essere considerate una conseguenza della plasticità neurale alterata, che determina un’attività aberrante dei neuroni motori. Questa alterazione è correlata all’effetto della L-dopa nei confronti della regolazione della plasticità dopamina-mediata delle sinapsi corticostriatali glutammatergiche. In particolare, a causa della denervazione dopaminergica, si esalta l’attività glutammatergica. L’eccesso di glutammato nello spazio sinaptico determina un’alterata attivazione dei recettori NMDA, che diventano più sensibili all’input glutammatergico corticostriatale e questo si traduce clinicamente nelle fluttuazioni motorie e nelle discinesie.
Il glutammato svolge un ruolo non solo nei circuiti motori, ma anche sui sintomi non motori come il dolore e il tono dell’umore.
Infatti, è uno dei neurotrasmettitori che media la trasmissione di uno stimolo doloroso dalla periferia al sistema nervoso centrale.
Nei disturbi dell'umore risultano implicati:
  • Un deficit della rimozione del glutammato dallo spazio sinaptico
  • L’aumento del rilascio di glutammato con iperattivazione della neurotrasmissione glutammatergica e della tossicità neuronale da esso mediata
 
Quindi, la Malattia di Parkinson non è solo una patologia dopaminergica e la neurotrasmissione glutammatergica rappresenta un importante bersaglio terapeutico.
 
Bibliografia essenziale
Blandini F. An update on the potential role of excitotoxicity in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Funct Neurol 2010; 25 (2): 65–71.
Carrillo-Mora et al. Glutamate in Parkinson's disease: Role of antiglutamatergic drugs. Basal Ganglia 2013;3(3):147–157.
Finlay & Duty. Therapeutic potential of targeting glutamate receptors in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) 2014;121(8):861–880.

 

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