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Depressione e microbiotica: lo stato dell’arte

Enrico Volpe
Dipartimento di Salute Mentale e Fisica e di Medicina Preventiva, Università degli Studi della Campania” Luigi Vanvitelli”.  
 
Sono passati oltre due millenni da quando il padre della medicina occidentale Ippocrate evidenziò un nesso tra cervello ed apparato viscerale, rivoluzionando il concetto di medicina tradizionalmente associata con la teurgia e la filosofia. Egli sostenne la teoria umorale, espressa nel De Natura hominis del suo discepolo Polibo, secondo la quale il nostro corpo sarebbe governato da quattro umori: sangue, bile gialla, bile nera, flegma, che condurrebbero alla salute (crasi) nel caso in cui fossero in equilibrio, alla malattia( discrasia) nel caso opposto. Causa delle malattie in generale sarebbe potuto essere uno squilibrio intervenuto fra il corpo e l'ambiente esterno (condizioni climatiche, eccessi nel modo di vita e soprattutto alimentazione scorretta), che avrebbe potuto dare luogo a un ulteriore squilibrio dei fluidi organici all'interno del corpo, gli "umori" i quali, in tali occorrenze, si sarebbero trovati in quantità eccessiva o difettosa, oppure essere stati "crudi" o troppo "concotti" (il che equivale a non digeriti o trattenuti troppo a lungo nell'organismo). Egli intravide altresì un nesso di causalità tra l’alterazione della bile nera o atrabile (dal latino atra filis = nero fiele) generato dall'archetipo della terra  e la depressione da cui il termine melanconia (da mèlas cholè ossia bile nera), termine tuttora usato per indicare un sintomo del disturbo depressivo. Ippocrate affermava inoltre che in una persona la prevalenza della bile nera sugli altri tre umori (sangue, bile gialla e flegma) avrebbe potuto determinare il temperamento malinconico, detto anche “saturnino” perché governato da Saturno, apportatore di mestizia, introversione e riflessività. Recentemente l’asse encefalo-intestinale è stato al centro di alcuni studi sul microbiota (1-2-3).                                                                                      
Il microbiota intestinale è l’insieme di microrganismi allogato nell’intestino  che comprende batteri, lieviti, parassiti e virus. Nell’insieme il nostro corpo ne ospita circa 500 specie (duecentomila miliardi di batteri, virus e funghi) che arrivano a pesare fino ad un chilo e mezzo. La loro presenza varia con l’età: il microbiota si forma nei primi anni di vita, quando è molto instabile, e tende a stabilizzarsi nell’età adulta. Con il passare del tempo diminuisce e negli anziani può arrivare anche a scomparire. Il suo patrimonio genetico, il microbioma, costituisce un secondo patrimonio genetico per l’uomo i cui geni codificano geni per alcune molecole non presenti nel nostro corpo. Il microbioma quindi produce geni complementari al nostro DNA e rende il microbiota un organo endocrino aggiuntivo fondamentale per le funzioni del nostro corpo. Il microbiota intestinale, grazie al suo patrimonio genetico, svolge attività importantissime come :
  • funzioni metaboliche (assorbimento di sostanze nutritive, produzione di   vitamine e di energia);
  • funzioni enzimatiche;
  • funzioni di protezione da agenti patogeni;
  • stimolazione del sistema immunitario.


Il microbiota è influenzato dall’alimentazione: in condizioni di equilibrio simbiotico, detto eubiosi, il microbiota aiuta la barriera intestinale a proteggersi da agenti patogeni, allergeni e da malattie autoimmuni. Questa condizione subisce delle variazioni fisiologiche giornaliere in base all’alimentazione. Ma quando l’alimentazione è scorretta a causa di malattie o stili di vita sregolati viene alterata e l’eubiosi diventa disbiosi (1). La disbiosi può essere lieve o cronica. Nel primo caso si  manifestano malattie di carattere gastro-intestinali o dell’apparato digerente (riequilibrando la flora intestinale è possibile ripristinare l’eubiosi). Un’alimentazione iperproteica, troppo ricca di zuccheri e carboidrati, povera di fibre, combinata all’abuso di alcol, fumo e mancanza di esercizio fisico, invece può causare la disbiosi cronica. In  questo caso  le malattie che si manifestano possono essere più gravi come il diabete di tipo 2, l’obesità, l’Alzheimer, il morbo di Chron.                            
A disequilibrare il microbiota sono anche le medicine, soprattutto gli antibiotici che distruggono i microorganismi rendendoci vulnerabili alle aggressioni di sostanze tossiche, allergeni e patogeni; ma anche cortisonici, contraccettivi orali e inibitori della pompa protonica possono considerevolmente alterare il microbiota.  La comunicazione bidirezionale microbiota-intestino-cervello ((gut-brain axis), è stata per lo più esplorata in modelli animali, con la ricerca umana in ritardo. In particolare nell’uomo alcuni studi avrebbero evidenziato che il microbiota può influenzare negativamente  la risposta a terapie antitumorali e quindi promuovere l’insorgenza di tumori attraverso la produzione di tossine e immunosoppressori (2). Altre ricerche hanno evidenziato delle sostanziali differenze tra microbiota delle popolazioni native e quello delle popolazioni occidentali. Le prime, la cui alimentazione è ricca di fibre  e povera di grassi e di proteine animali, presentano un microbiota molto più ricco e  con specie di microrganismi che invece gli occidentali avrebbero perso. I ricercatori stanno valutando la possibilità di salvaguardare questi organismi estrarli e renderli disponibili per trapianti, anche al fine di curare alcune malattie infiammatorie croniche.                                                
Verso la fine degli anni ’90 il New York Times pubblicò un articolo divulgativo sul microbiota intestinale parlando per la prima volta di secondo cervello facendo riferimento ad un nuovo campo della medicina: la meurogastroenterologia; i ricercatori citati nell’articolo, incluso il famoso Michael D. Gerhson, dimostrarono che l’intestino contiene circuiti neuronali indipendenti e comunicanti.  Di recente (2019), sempre il New York Times ha dedicato alla flora batterica un articolo, molto condiviso, intitolato “I batteri del tuo intestino parlano al cervello. Gli scienziati vogliono sapere cosa hanno da dirsi”.  E a questo proposito alcuni ricercatori dell’Università di Leuven in Belgio, hanno analizzato il microbiota di una vasta coorte di popolazione del Flemish Gut Flora Project di 10.000 persone, studiando 500 batteri in grado di produrre sostanze neuroattive, per individuare un’eventuale associazione tra ceppi batterici e salute mentale. Dallo studio  è emerso che la presenza o l’assenza di alcuni specifici microrganismi è associata a disturbi mentali.



Ad esempio, nel caso di individui con una diagnosi di depressione ed ansia, anche se in trattamento farmacologico, il loro microbiota era caratterizzato da Bacteroides dell’enterotipo 2 (in cui prevale il batterio prevotella)e dalla carenza di batteri Coprococcus (batterio anaerobio, Gram-positivo, appartenente alla famiglia delle Lachnospiraceae) e Dialister (batterio appartenente alla famiglia delle Acidaminococcaceae) la cui presenza è associata ad una migliore qualità della vita mentale (4). D’altra parte  era già noto il fatto che i vari microrganismi influenzano anche il sistema nervoso autonomo dell’intestino, il cosiddetto “secondo cervello o cervello intestinale” (little o gut brain degli anglosassoni), creando così una rete comunicativa complessa, per cui messaggi che partono dall’intestino e raggiungono  il sistema nervoso centrale come segnali di allarme e sensazioni di malessere vengono percepiti anche a livello conscio.



Va detto che la ricerca degli studiosi belgi riportato su Nature Microbiology non dimostra in modo automatico che i microbi intestinali influenzino la salute mentale.  È possibile che l'effetto possa essere anche l’opposto ovvero che la salute mentale di una persona possa avere un impatto sugli stili di vita e sui germi che prosperano nel loro intestino. Ma negli esperimenti di follow-up, Raes J. e il suo team (5) hanno trovato prove che i microbi intestinali possono “dialogare” con il sistema nervoso umano producendo neurotrasmettitori che sono cruciali per raggiungere e mantenere una buona salute mentale. Si sa per altro  che diverse malattie intestinali, ed in particolare la sindrome dell’intestino irritabile, sono spesso associate a disturbi d’ansia e depressione (6). È noto anche che il disturbo depressivo maggiore è  stato frequentemente correlato con un aumento della permeabilità intestinale e conseguenziali modifiche, statisticamente significative, del microbiota intestinale (6), come pure che molti antidepressivi sono dotati di effetti antimicrobici (l’iproniazide, che fu il primo farmaco antidepressivo ad essere messo in commercio, era un anti-tubercolare);  pertanto si può ipotizzare che parte dell’efficacia degli antidepressivi potrebbe essere correlata al loro effetto sul microbiota intestinale e che viceversa, alcuni antibiotici hanno effetti antidepressivi. Se questi studi, per ora preliminari, resisteranno ad ulteriori controlli, si potrebbe  aprire la        strada a nuovi trattamenti per  i disturbi della salute mentale basati sulla somministrazione di batteri cioè una batterioterapia fecale (ossia trapianto di flora batterica da un individuo sano ad uno malato) confermando l’antico e celebre proverbio latino, preso dalle Satire di Giovenale, che recita: Mens sana in corpore sano, “la mente è sana in un corpo sano”. In America (USA) trapianti intestinali per  l’infezione da Clostridium  sono già stati effettuati, cosicchè  è nata all’interno del MIT di Boston la prima  “Banca delle feci” che ha avuto gran successo a pochi mesi dell’apertura. A tale proposito nel 218 sulla prestigiosa rivista Science è apparso un appello fatto dalla ricercatrice Maria Gloria Dominguez-Bello, dell'americana Rutgers University-New Brunswick per la creazione di una specie di un'arca di Noè dei microrganismi che vivono nel corpo umano, sul modello della Banca dei semi realizzata nell'Artico, come garanzia per riuscire a proteggere in futuro la salute globale dell'umanità.
 


L’ipotetica  Biobanca globale dovrebbe conservare tutti i microrganismi che vivono in simbiosi con l'uomo, raccolti da tutte le popolazioni e in particolare da quelle che vivono in villaggi isolati dell'America Latina e dell'Africa, che hanno, come sopra detto, un microbiota più ricco di specie, sano e diversificato, in quanto non hanno sperimentato gli effetti dell'urbanizzazione e cioè le deleterie abitudini alimentari occidentali. In tale ottica è immaginabile un business della vendita delle feci a peso d’oro che sottrarrebbe l’esclusiva di una simile operazione all’artista italiano Piero Manzoni (Soncino, 13 luglio 1933Milano, 6 febbraio 1963) appartenente alla famiglia nobiliare



 
del grande letterato Alessandro Manzoni, il quale  nel 1958 mise a punto le "Tavole di accertamento" e gli "Achromes" (in francese: incolore) ossia delle tele o altre superfici ricoperte di gesso grezzo, caolino, su quadrati di tessuto, feltro, fibra  di cotone, peluche o altri materiali queste sono conservate a Milano, al Museo del Novecento, nella sezione Piero Manzoni e Azimuth. Nello stesso anno il 24 aprile, durante una serata con il pittore Franco Angeli, firmò la sua scarpa destra e la dichiarò opera d'arte, facendo lo stesso con una scarpa dell’artista Mario Schifano  e  nel mese di maggio, tra l’altro, mise in scatola e in vendita  90 confezioni di "Merda d'artista" da  30 g al prezzo di altrettanti grammi d'oro ciascuna.


Per concludere   tutti questi numerosi ed interessanti studi sull’argomento, pur se bisognevoli di validazioni e di conferme nell’uomo, hanno aperto una strada che potrebbe dar vita ad una nuova modalità di trattamento delle malattie umane basato prevalentemente sul recupero dell’omeostasi complessiva dell’organismo umano, producendo così una guarigione più fisiologica ed evitando l’invasività dei farmaci (vedi effetti collaterali) e della chirurgia. E se ciò non avrà un valore assoluto, per lo meno noi medici  potremmo avere in futuro, in alcuni casi documentati, una medicina alternativa utile e più economica. Come sempre noi siamo, vita permettendo, speranzosi e pronti ad aspettare le scoperte della scienza utili a curare e/o a lenire la sofferenza dei nostri pazienti, compiti questi che  fanno parte del nostro dovere di ippocratica memoria.
 
Bibliografia essenziale
 1.      Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, Higginbottom SK, Wingreen NS, Sonnenburg JL., “Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations”, Nature. 2016 Jan 14;529(7585):212-5.
 2.      Dr Laurence Zitvogel, “Tumour immunology and immunotherapy” Research Project, Institute Gustave Roussy, Paris, France.
 3.      Smits SA, Marcobal A, Higginbottom S, Sonnenburg JL, Kashyap PC,” Individualized Responses of Gut Microbiota to Dietary Intervention Modeled in Humanized Mice”, mSystems. 2016 Sep 6;1(5).
 4.      Kamada N, Chen GY, Inohara N, Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat Immunol 2013; 14: 685-90.
 5.      Valles-Colomer, Falony G, Darzi Y,Tigchelaar E, Wang J,Tito RY, Schiweck C, Kurilshikov A, Joossens M, Wijmenga C, Claes S,Van Oudenhove L, Zhernakova A, Vieira-Silva S, Raes J, “The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression”, Nature Microbiology volume 4, pp. 623–632 (2019).
 6.      Gershon MD, Il secondo cervello, UTET, 2013, p. 205-211.
 7.      Koopman M, El Aidy S, MIDtrauma consortium, ”Depressed gut? The microbiota-diet-inflammation trialogue in depression”. Curr Opin Psychiatry. 2017 Sep;30(5):369-377.
    
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