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Asse intestino-cervello:implicazioni del microbiota intestinale nella patogenesi dell’emicrania

Gerardo Nardone
Cattedra di Gastroenterologia, Direttore UOC di Gastroenterologia ed Epatologia, Università degli Studi di Napoli Federico II

INTRODUZIONE
Sono sempre più numerosi i dati presenti in letteratura inerenti la stretta relazione tra intestino e sistema nervoso centrale - “asse intestino-cervello”.  L’asse è bidirezionale: il cervello regola la motilità e le funzioni sensoriali e secretive del tratto gastro intestinale; fattori di provenienza intestinale, attraverso il sistema ipotalamico-ipofisario, modulano funzioni cognitive, comportamentali e nocicettive cerebrali [1,4].  Per questa stretta relazione l’intestino è considerato il “secondo cervello” dell’organismo. Un’alterazione dell’asse intestino-cervello è stata ipotizzata in diverse patologie neurologiche come la sclerosi multipla, l’Alzheimer, il Parkinson, disordini dell’umore, e l’emicrania [1,4]. Un ruolo chiave nell’asse bidirezionale intestino-cervello è svolto dal microbiota intestinale.  

IL MICROBIOTA INTESTINALE
Il microbiota intestinale è costituito da miliardi di microrganismi vivi (batteri, miceti e virus) dislocati in una nicchia, la superficie epiteliale, del nostro organismo. Tuttavia, data la numerosità, potremmo paradossalmente asserire che l’organismo umano è una nicchia del mondo batterico; difatti, il rapporto tra cellule procariotiche di origine batterica e cellule eucariotiche di origine umana è di 9 a 1 edil numero dei geni batterici è 250-300 volte maggiore dei geni umani [5].

Come si è generato e sviluppato questo mondo di microrganismi nell’uomo?
Si è sempre ritenuto che alla nascita l’intestino fosse sterile. Attuali evidenze, riportano un passaggio di batteri dall’intestino materno al feto, attraverso la placenta, già durante il periodo della gravidanza. Questo passaggio di batteri, condizionato dallo stile di vita della madre in termini di stress psico-fisico, uso di alcolici, fumo, vita sregolata etc, influenza lo sviluppo e la maturità del SNC e vi sono evidenze di come questa precoce colonizzazione batterica del feto possa condizionare la comparsa di patologie neurologiche  - come l’autismo - nel corso della vita.
Alla nascita, dopo le prime ore di vita, inizia una lenta e progressiva colonizzazione batterica di tutto il tratto gastro-intestinale. Questo processo dipende essenzialmente da quattro fattori: modalità di espletamento del parto (naturale o cesareo), composizione della flora batterica vaginale della madre, igiene ambientale e tipo di alimentazione (latte materno o artificiale). La flora batterica è costituita prevalentemente da Bifidobatteri se il neonato è alimentato al seno e da una popolazione mista di Bifidobatteri, Bacteroidi ed Escherichia Coli se è nutrito con latte artificiale. Inizialmente, la flora batterica è costituita per l’85% da Bifidobatteri e per il 15% da Enterobatteri ed Enterococchi, ma già dopo il primo mese si arricchisce di germi aerobi e anaerobi facoltativi. A due anni dalla nascita la flora batterica intestinale è completa e costituita da una miscela di germi aerobi-anaerobi facoltativi con un rapporto di 1:1000. Riconosciamo, più di mille specie batteriche diverse che colonizzano l’intestino e che variano qualitativamente e quantitativamente durante le varie fasi della vita secondo un equilibrio dinamico condizionato da fattori legati all’ospite e all’ambiente. Da un punto di vista tassonomico distinguiamo quattro principali divisioni batteriche: i Proteobatteri (Escherichia coli) e gli Actinobatteri (Bifidobacterium) che prevalgono nei primi giorni di vita; i Firmicutes e i Bacteroidetes presenti nelle fasi successive della vita adulta.
La presenza delle specie batteriche lungo l’epitelio gastrointestinale è controllata prevalentemente da quattro meccanismi: secrezione acida gastrica, peristalsi gastrointestinale, presenza di IgA secretorie dislocate lungo la superficie epiteliale della mucosa e continenza della valvola ileo-cecale [6]. Pertanto, la concentrazione batterica è bassa a livello gastrico (102-103 CFU/ml) mentre mostra un progressivo incremento numerico in senso cranio-caudale con la massima concentrazione a livello del colon (109-1012 CFU/ml), ove sono presenti germi anaerobi gram negativi ed in particolare Enterobatteri, Enterococchi e Clostridi (Fig. 1). La presenza di più fattori legati all’ospite e le influenze di fattori ambientali, come la dieta, fanno sì che ogni individuo ha una peculiare composizione della flora batterica intestinale così come avviene per le proprie impronte digitali.
L’importanza della flora batterica intestinale scaturisce dagli studi effettuati su modelli animali “germ-free”, ovvero animali cresciuti in condizioni di sterilità ambientale. Gli animali cresciuti in assenza di una flora batterica presentano alterazioni strutturali, morfologiche e funzionali dell’epitelio intestinale (Fig. 2) con un invecchiamento precoce e una maggiore mortalità. Tuttavia, se l’intestino dell’animale germ-free viene colonizzato da un batterio buono, il Bacteroidetes Thetaiotaomicron, si assiste a un recupero morfologico e funzionale intestinale e allo sviluppo del sistema nervoso enterico [7].
Il microbiota intestinale svolge quattro importanti funzioni: metabolica, trofico-protettiva, immuno-modulatoria e motoria, che qui di seguito verranno brevemente illustrate al fine di comprendere come il microbiota intestinale possa essere coinvolto nella patogenesi di patologie intestinali ma anche extra-intestinali.

Microbiota intestinale e funzione metabolica
La funzione intestinale consiste nella fermentazione di carboidrati complessi ingeriti con la dieta ma non assorbiti a livello intestinale e nella fermentazione del muco prodotto dalle cellule epiteliali che tappezzano il lume intestinale. Distinguiamo una fermentazione saccarolitica con produzione di acidi grassi a catena corta (acido butirrico, acetico, propionico e succinico) e una fermentazione proteolitica con formazione di acido fenolico e polifenoli (Fig. 3). Questi prodotti mediano importanti funzioni a livello sistemico e a livello del SNC. Viceversa, in carenza di substrati metabolicamente vantaggiosi prevalgono i fenomeni putrefattivi con produzione di sostanze come tioli, indoli e ammonio che hanno proprietà tossiche topiche e sistemiche ed in specie a livello del SNC [7,8] (Fig. 3).

Microbiota intestinale e funzione trofica
Il microbiota intestinale svolge un importante ruolo nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare dell’epitelio e delle cellule immunitarie, contribuendo alla formazione della barriera mucosale intestinale che, in condizioni di benessere, impedisce il passaggio nella circolazione sistemica di sostanze tossiche di provenienza ambientale. Un’alterazione della flora batterica intestinale danneggia la barriera intestinale riducendo la coesione tra le cellule “tight junction” e inducendo un aumento della permeabilità con passaggio a livello sistemico di macromolecole con potenziale immunogeno e di agenti tossici per l’organismo [7,9].

Microbiota intestinale e funzione immunomodulatoria
I batteri intestinali svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo sia del sistema immune, inteso come immunità innata e acquisita, che del tessuto linfoide (definito GALT, Gut Associated Immune Tissue).
La regolazione del sistema immune avviene a livello del piccolo intestino e in linea generale possiamo distinguere i batteri in due categorie: quelli che esplicano un effetto protettivo, commensali, come i Bifidobatteri, Lactobacilli ed Eubatteri; quelli che inducono un effetto francamente offensivo, patogeni, come Pseudomonas, Proteus, Clostridium e Stafilococchi. La risposta immune mucosale è il risultato dell’equilibrio tra batteri commensali e patogeni; pertanto distinguiamo una risposta  aggressiva Th-1 (patogeni intracellulari) e Th-17 (patogeni extracellulari) con liberazione di citochine pro-infiammatorie come IL-8, IL-12 e TNF-alfa, una risposta tollerante Th-2 correlata alle infezioni parassitarie con liberazione di citochine come IL-10. IL-4 e IL-13 e una risposta regolatoria (T-reg) [10,11].

Microbiota intestinale e funzione motoria
L’animale germ-free presenta un rallentato transito intestinale e una marcata distensione del cieco ma immediatamente dopo la colonizzazione batterica del tratto gastrointestinale si osserva una ripresa del tono del cieco e della motilità intestinale. È verosimile che i batteri intestinali, attraverso le citochine rilasciate nel corso della risposta immune nei confronti degli antigeni alimentari e attraverso i prodotti generati dai processi fermentativi e putrefattivi, possano influenzare il trofismo dell’enteroglia, responsabile della contrazione della muscolatura intestinale. A supporto di tale meccanismo patogenetico è attualmente riconosciuto che circa il 20-25% dei pazienti con intestino irritabile, tipico disturbo motorio, riferiscono un episodio di enterite acuta nel passato [12].   
Da un punto di vista clinico, accanto a franche alterazioni quantitative  - “sovraccrescita batterica” - in cui osserviamo la presenza di concentrazione batteriche a livello dell’ileo > alla 106 CFU/ml, responsabili di un franco malassorbimento, vi sono alterazioni qualitative - “disbiosi”- caratterizzate dalla presenza di svariati sintomi come distensione addominale, meteorismo, flatulenza e alterazione dell’alvo.
Attualmente la ricerca scientifica, sia clinica che di base, è prevalentemente indirizzata a definire le implicazioni del microbiota intestinale nelle varie patologie sia intestinali che extra intestinali.  
In sintesi, i principali meccanismi patogenetici attraverso cui un’alterazione del microbiota intestinale possa influenzare negativamente la funzione di vari organi e apparati extra intestinali sono: 1. flogosi cronica intestinale con attivazione di una risposta immune aggressiva (Th-1 Th-17) e il rilascio di citochine proinfiammatorie; 2. alterazione di processi fermativi e putrefattivi con produzione di agenti tossici; 3. danno della barriera mucosale con incremento della permeabilità intestinale e il passaggio in circolo di batteri, macromolecole con azione immunitaria e prodotti tossici [13].  


ASSE INTESTINO-CERVELLO: RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE
Il microbiota intestinale può giocare un ruolo chiave nell’asse intestino-cervello. Questo ruolo si esplica per via indiretta attraverso il rilascio di neurotrasmettitori, molecole infiammatorie e ormoni, e per via diretta attraverso la stimolazione delle terminazioni del nervo vago. Viceversa, il SNC può modulare il microbiota intestinale attraverso il sistema simpatico-parasimpatico e il rilascio di peptidi neuroendocrini [14]. (Fig. 4).   
Condizioni di stress psico-fisico attivano l’asse ipotalamo-ipofisario e di conseguenza influenzano il rilascio di cortisolo e neuropeptidi, che possono alterare la composizione del microbiota intestinale e la permeabilità intestinale. Mediatori secreti come CGRP, la sostanza P il peptide intestinale vasoattivo e il neuropeptite Y esplicano un’azione antibatterica su una varietà di specie batteriche come Escherichia coli, Enterococcus faecalis, and Lactobacillus acidophilus [15].
Un’alterazione dell’asse intestino-cervello è stata ipotizzata in diverse patologie neurologiche come la sclerosi multipla, l’Alzheimer, il Parkinson, disordini dell’umore e l’emicrania [15].

Microbiota intestinale ed emicrania
L’emicrania, sindrome caratterizzata da crisi di cefalea della durata variabile tra le 4 e le 72 ore, associata a nausea e/o vomito, con una prevalenza stimata tra il 14-17% nelle donne e tra il 5-8% negli uomini, è stata riconosciuta nel 2018 dalla Global Burden of Disease (GBD) come la prima causa di disabilità tra gli individui di età inferiore ai 50 anni [16,17].
La patogenesi è verosimilmente multifattoriale e coinvolge fattori genetici (sono state identificate 13 varianti), ormonali (istamina, serotonina e diversi neuropeptidi e neurotrasmettitori) e ambientali [18].
L’emicrania si associa a una varietà di comorbidità quali patologie cardiovascolari, psichiatriche e broncopolmonari, dislipidemie, insonnia, disordini affettivi, fibromialgia, sinusite, etc. Studi recenti hanno evidenziato che l’emicrania è riferita più frequentemente rispetto alla popolazione generale in soggetti con patologie intestinali come celiachia, colite ulcerosa, malattia di Crohn, sindrome dell’intestino irritabile [19]. Queste patologie sono molto eterogenee tra di loro per suscettibilità genetica, meccanismi patogenetici e manifestazioni cliniche ma riconoscono come fattore comune un’alterazione della composizione del microbiota intestinale.
Il microbiota intestinale può essere implicato nella patogenesi dell’emicrania attraverso vari meccanismi che includono trasmissione serotoninergica, reattività corticale e sensibilità nocicettiva [15].
Un’alterazione del microbiota influenza la formazione e l’assorbimento di metaboliti del triptofano, la funzione delle cellule enteroendocrine con incremento di peptidi intestinali come il CGRP e decremento della 5-idrositriptamina, (IL-10) [18].
Pazienti con emicrania presentano a livello cerebrale bassi livelli di serotonina e un’elevata concentrazione di istamina. Questa è una delle ragioni per cui i triptani, molecole molto simili alla serotonina, che riducono l’infiammazione e il dolore a livello cerebrale, vengono utilizzate a scopo terapeutico.  
Negli animali germ-free rispetto ai ceppi wild-type con flora intestinale normale, i livelli cerebrali di triptofano, tirosina e glutammina sono bassi e le concentrazioni sieriche e a livello dell’ippocampo di 5-HT and 5-Idrossi-indolacetico sono aumentate. Dopo la colonizzazione batterica si osserva una normalizzazione dei parametri alterati [20,21].
Un’alterazione del microbiota intestinale produce, come specificato precedentemente, una flogosi locale con rilascio di citochine infiammatorie (IL-1β, IL-6, IL-8, IFN e TNF-α,) che sensibilizzano le terminazioni nervose afferenti e sono responsabili della percezione del dolore intestinale [15,18]. La flogosi locale e il danno epiteliale intestinale determinano un’alterata permeabilità intestinale con passaggio di batteri, prodotti di derivazione batterica, citochine infiammatorie e macromolecole nella circolazione sistemica. A livello del SNC le citochine infiammatorie (IL-1β, IL-6, IL-8, IFN e TNF-α,) modulano la risposta vasodilatatoria dei vasi durali, la risposta nocicettiva dei gangli trigeminali e il trofismo delle cellule dendritiche;  pertanto risultano essere coinvolte nell’insorgenza del dolore emicranico e nella ricorrenza delle crisi cefalalgiche [14,15].
Altra importante funzione del microbiota implicata nella patogenesi della cefalea è la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), che sono dotati di proprietà neuroprotettive per il SNC. Ad esempio, il butirrato di sodio stimola la proliferazione e la differenziazione cellulare nel giro dentato e migliora l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello e dalla glia. Il butirrato mostra anche un effetto antinfiammatorio nel cervello sopprimendo la sintesi di TNF-α, indotta dall'endotossina lipopolisaccaridica (LPS) [22].

Dieta, stile di vita ed emicrania
A supporto delle evidenze patogenetiche riportate, è stato suggerito che l’emicrania possa migliorare in seguito alla perdita di peso e a un approccio dietetico. Difatti, è ben noto, che entrambe queste strategie influenzano la composizione del microbiota intestinale e quindi l’asse intestino-cervello [23-25].
I pazienti obesi, che notoriamente presentano un’alterazione del microbioma intestinale, riferiscono con una maggiore frequenza crisi emicraniche episodiche o croniche [23].  Inoltre, nei soggetti obesi è stato descritto un aumento dei livelli sierici del neuropeptite CGRP simile a quello riportato nei soggetti con emicrania [26]. Viceversa, una riduzione di peso nel soggetto obeso si associa a una riduzione della frequenza, intensità e durata degli attacchi di emicrania sia negli adulti che negli adolescenti [27].
E’ riportato che le crisi cefaliche possono essere slatentizzate dai pasti. E’ molto importante in tal senso il consumo di carboidrati in quanto questi sono fermentati dal microbiota intestinale. Vi sono segnalazioni che una dieta chetogenica, già utilizzata nel trattamento delle epilessie, possa essere utile in questi soggetti. La dieta chetogenica consiste nella drastica riduzione dell’introito di carboidrati che vengono sostituiti da proteine e soprattutto da grassi. La drastica riduzione di carboidrati (30-50 gr die) fa sì che le cellule, ad eccezione di quelle nervose, utilizzino i grassi come fonte energetica producendo corpi chetonici che sono utilizzati con effetti benefici nutritivi dal cervello.
Effetti benefici sono inoltre riportati in seguito alla somministrazione di probiotici (microrganismi vivi con effetto benefico) e prebiotici (fattori nutritivi per i microrganismi benefici).
In un gruppo di volontari sani, la somministrazione di latte fermentato con probiotici (Bifidobacterium animalis subsp Lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus, e Lactococcus lactis subsp Lactis) influenzava positivamente la sfera affettiva e la rete funzionale viscero-sensoriale valutata mediante Risonanza magnetica funzionale [28].
E’riportato che il trattamento con probiotici Pediococcus acidilactici, aumenti il numero di neuroni CGRP-immunoreattivi nei gangli del plesso sottomucoso dell'intestino tenue [29], anche se questo positivo effetto non è stato confermato dal trattamento con Saccharomyces boulardii [30].
Sebbene non sia tuttora possibile stabilire una corretta strategia dietetico-alimentare, un corretto approccio per prevenire le crisi cefaliche comprende un appropriato consumo di fibre, un ridotto apporto di carboidrati, una supplementazione di vitamina D, acidi grassi Omega 3 e probiotici.

CONCLUSIONI
E’ sempre più evidente una stretta relazione tra intestino e sistema nervoso centrale “asse intestino-cervello”: il cervello regola la motilità e le funzioni sensoriali e secretive del tratto gastro-intestinale e fattori di provenienza intestinale modulano funzioni cognitive, comportamentali e nocicettive  del SNC.  Nell’ambito di questo asse funzionale intestino-cervello, il microbiota intestinale svolge un ruolo chiave attraverso la secrezione e il rilascio di citochine infiammatorie, neuropeptidi, ormoni e metaboliti tossici.
Non ci sono sufficienti dati per affermare che il microbiota intestinale possa avere un’influenza significativa nella patogenesi dell’emicrania; tuttavia, vi sono sufficienti evidenze affinché questa ipotesi possa rappresentare un interessante argomento per ricerche future.
Attualmente, è possibile supporre che una correzione dello stile di vita con normalizzazione del peso corporeo e delle abitudini alimentari, per gli effetti benefici sul microbiota intestinale, possano influenzare il decorso dell’emicrania e rappresentare una valida strategia terapeutica per prevenire le crisi cefaliche.  

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